【编者按】
2013年9月，上海自贸试验区正式设立。以这座“开放之城”为起点，中国自贸试验区建设已走过十年。2019年8月，上海在临港又设立了全国唯一一个自贸试验区新片区；而行至中国最南端，海南自由贸易港也正在“蓬勃兴起”。
截至目前，全国范围内形成拥有21个自贸试验区及海南自由贸易港“雁阵”。十年之间，近半国家层面复制推广的自贸试验区制度创新成果源自于上海首创或同步先行先试，充分发挥了全面深化改革和扩大开放的试验田作用；十年之间，包括上海自贸区在内的自贸试验区，以不到千分之四的国土面积，贡献了全国六分之一以上的进出口总值和吸收外资总量，为中国自身经济发展以及参与国际竞争注入了新的强劲动能。
回首过往十载，站上新的起点，自贸区试验区建设将迎来新机遇、带来新辉煌。
自贸区建设发展的十年，也是中国生物医药产业能力不断提升，开始与跨国药企同场竞技的十年。在上海张江这片中国生物医药产业的集聚地和发展沃土上，华领医药技术（上海）有限公司（下称“华领医药”，2552.HK）是众多“明星”中的一家。
9月26日，华领医药药物研发生产部高级副总裁、首席制造官佘劲在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时表示，上海自贸区内生物医药产业的集聚对华领医药的成长影响深远，“一方面，检测、临床前研究、临床研究、生产等各个环节的企业和相关方都在这里，我们的上下游合作就非常方便；另一方面，人员聚集也是一个很重要的因素，这不仅仅局限于公司内部人员，甚至不仅仅局限于合作伙伴，而是整个行业的高度聚集带来了人员的流动、思想的碰撞、科研上的沟通等等，这对于效率提升帮助是很大的。”
华领医药创始人系陈力博士，其于1992年博士毕业后加入跨国药企罗氏的美国研发中心，2004年回国建立罗氏中国研发中心，任首席科学官和董事，负责罗氏中国研发战略制定和实施。2011年，陈力毅然创立了华领医药，落户上海张江，针对全球糖尿病患者尚未满足的临床需求研发全球原创新药。2018年9月，华领医药在港交所正式挂牌交易。
值得一提的是，2022年10月8日，华领医药研发的全球首创新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）华堂宁®（多格列艾汀片，dorzagliatin，HMS5552）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准。华堂宁®获批两个适应症，即单独用药治疗未经药物治疗的2型糖尿病患者，或者在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与二甲双胍联合使用，治疗成人2型糖尿病。
“2012年，多格列艾汀在中国IND申报获得突破，2022年，药物获批上市，我们差不多花了10年时间，总投入近20亿人民币。”佘劲说，和所谓的“新药研发平均需要耗费10年时间10亿美元”相比，华领医药可以算是“多快好省”完成了自己的首款新药研发，这和上海自贸区的制度创新、极佳的土壤密不可分。
华领医药药物研发生产部高级副总裁、首席制造官佘劲。澎湃新闻记者贺梨萍 图
十年磨一剑：全球首创新药获批上市
从全球范围来看，糖尿病都是一个持续增长的健康负担。国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿，相比2019年增加7400万，增幅16%。2021年，糖尿病及其并发症造成的全球卫生支出约为9660亿美元。
中国的糖尿病防控形势也不容乐观，2021年患者人数已达1.4亿，其中约7283万名患者尚未被确诊治疗，比例高达51.7%。与此同时，糖尿病患者血糖大幅度波动又会导致心脑血管疾病、肾病、眼病、糖尿病足等一系列并发症。
1921年，胰岛素被发现，这是历史上最伟大的医学发现之一。而胰岛素的投入临床，也标志着糖尿病管理时代的开端。一百多年以来，科学界和医学界对不同类型糖尿病的发病机制理解也发生了翻天覆地的变化，推动了糖尿病患者的诊疗进展。
“全世界在过去100年中开发了有9大类、上百种不同的治疗糖尿病的药物，但糖尿病的问题仍然没能从根本上解决。”佘劲提到，全球的糖尿病患者仍然存在着尚未满足的临床需求。
2012年，华领医药正式开启创新药的研发征程。当年首次实现了全球首创新药多格列艾汀在中国IND申报的突破；紧接在2013年，仅用时8个月，获得多格列艾汀在中国首次进人试验的临床批件，填补了首创新药在中国首先进人研究的空白。
从机制上来理解，正常生理状态时，人体血糖水平的波动维持在3.9-5.6mmol/L这一狭窄范围内，以确保机体的正常生理功能，这种状态称之为血糖稳态。葡萄糖激酶（GK）作为细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶，介导了人体的葡萄糖感知与调控，是人体自身葡萄糖维稳机制——血糖稳态自主调节中的关键。而以往的基础研究表明，2型糖尿病（T2DM）患者普遍存在GK损伤，从而血糖稳态自主调节机制失常，人体自身血糖调控能力受损，血糖失稳态。
正如前述，尽管目前降糖药物种类繁多，但尚无针对人体自身调糖能力的糖尿病治疗药物。华领医药的多格列艾汀则是原有9类糖尿病治疗药物之外的第10类全新机制的药物，作为葡萄糖激酶激活剂（GKA），多格列艾汀可修复GK功能，重塑血糖稳态自主调节。
形象来看，葡萄糖激酶就像“传感器”。多格列艾汀就是以葡萄糖传感器葡萄糖激酶为靶点，提升2型糖尿病患者的葡萄糖敏感性，也就是依靠提升人体自身葡萄糖的处置能力，从而解决血糖失稳态。华领医药将之概括为一种新的理念，即“修复传感、重塑稳态，从根本上治疗糖尿病”。
回首过去10年，佘劲提及，华领医药借助自贸区的生态环境和制度优势，逐步成长为全球医药创新的主体。其尤其谈到，2017年，多格列艾汀成为首批药品上市许可持有人（MAH）制度试点品种，可以通过委托生产的形式开展药物生产工作，“这是中国生物医药产业与全球医药产业链的接轨。”
华领医药所在的“药谷”张江正是MAH制度落地中国的策源地。MAH制度是欧洲、美国、日本等制药发达国家和地区在药品监管领域的通行做法，该制度采用药品上市许可与生产许可分离的管理模式，允许药品上市许可持有人自行生产药品，或者委托其他生产企业生产药品。其与此前管理制度最主要的区别在于，允许研发机构及科研人员持有药品批准文号，成为药品上市许可持有人，并对该药品的安全性、有效性和质量可控性负全面责任。
“这项制度让药物研发企业和生产企业都能够彻底解放出来，集中资源去做自己擅长的事情，不再需要像之前那样，比如还处于早期药品开发、临床结果还没有确认的时候，就要去操心投资建厂这些事情。”佘劲强调，毫无疑问，这使得药企能够以最快的速度把药品从实验室阶段推向产业化阶段，“上海在这项制度落地的推进中起到了非常大的作用。”
值得一提的是，9月20日，中国（上海）自由贸易试验区建设10周年主题论坛成果发布仪式在上海举办。作为生物医药企业的优秀代表，华领医药荣获中国（上海）自由贸易试验区制度创新样本企业。
“创新药企的生命力在于不断研发新的产品”
华领医药今年8月披露的2023年中期业绩显示，自2022年10月底商业化销售以来，截至2023年6月30日，华堂宁®实现总销售收入人民币8790万元。2023年上半年，华堂宁®销售约21.2万盒，公司实现收入人民币7030万元，与2022年下半年相比，收入增长约299.6%。
对于药物上市近一年的成绩单，佘劲对澎湃新闻记者表示，“整体来说市场表现还是很不错的，中期业绩的数据也显示，和其他一些创新药上市前半年的成绩相比，还是非常亮眼的。”
实际上，2023年上半年也是华领医药全面开启商业化进程的关键阶段。跨国药企拜耳是华领医药华堂宁®商业化推广的合作伙伴。早在2020年8月，拜耳就与华领医药宣布就全新首创糖尿病治疗药物多格列艾汀在中国建立战略合作。根据当时合作协议，华领医药作为药品上市许可持有人将负责临床研究，药品注册，药品供应及配送；拜耳作为推广服务提供方将负责该产品在中国的市场营销，推广以及医学教育活动。
在2023年中期业绩披露之际，陈力也表示，“多格列艾汀成功获批并实现处方销售以来，公司与商业化伙伴拜耳密切合作，在互联网药房、零售药房、医院药房三大渠道多点开花、齐头并进，实现了销售收入的大幅增长，也提升了多格列艾汀未来加速放量的信心。”华领医药同时提到，公司将继续与拜耳合作，在中国推广多格列艾汀，扩大多格列艾汀在糖尿病管理领域的市场份额，特别是在餐后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中。
华领医药也将提升多格列艾汀的生产能力。实际上，在商业化最初阶段，该公司已经与常州合全药业、浙江瑞博制药和上海迪赛诺共同投资，扩大多格列艾汀的生产能力。
中期业绩报告中还提到，华领医药计划于2023年底或者2024年初，在美国提交IND申请，继续推进第二代GKA的海外开发。
就多格列艾汀的海外拓展，佘劲对澎湃新闻记者补充道，公司现有两个不同的思路，“在发达国家的市场，更多的是要找大的跨国公司去共同进行注册申报、开发，然后做商业化推广；另外像类似于‘一带一路’国家的市场，我们可能更多的是与当地做药品经销的企业合作，最终进入这些市场。”
对于今年以来中国创新药企和跨国药企之间的“频频分手”事件，佘劲个人认为，“分分合合其实有很多原因，以前也有一些‘明星产品’合作并非一帆风顺的案例，哪怕最后‘被退’了，最后可能仍然有机会成为一个爆款产品。”但其强调，“好药”是拥有市场的大前提。
佘劲同时提及，基于新药研发自身的特点是“周期太长、风险太高、投入也高”，产业的良性健康发展离不开“商业回报最后能形成闭环”。
值得关注的是，华领医药已经向国家医保局递交了多格列艾汀参加国家医保药品目录谈判的相关材料，根据国家医保局公示，已经正式通过初步形式审查，近期将进行药物经济学价值的讨论。
佘劲对此表示，不仅华领医药，整个产业界都希望研发的新药能够进入医保目录，同时也希望在价格方面体现出合理的回报。“一方面能够覆盖以前的研发投入，另一方面也要给企业留下一定的造血功能，因为创新药企的生命力就在于不断地去研发新的产品。”